国际罕见病日特辑 | 罕见不等于孤独

来源：药渡

撰文：哥哈骎    编辑：丸子

编者按

今年2月28日是第十六个“国际罕见病日”。罕见病，又称罕见疾病，是指仅在极少数人身上发生的稀罕病症，一般为慢性、严重性疾病，常危及生命。至今，全球已确认的罕见病有六七千种，约占人类总疾病的10%。

前些年网络平台爆火的冰桶挑战，让更多人开始了解渐冻症这一罕见病。但仍然还有许多罕见病不被大众所知，这些罕见病的患者正在世界的角落里承受着疾病带来的煎熬。目前，95%的罕见病无有效治疗药物，患者除了要经受病痛折磨，还面临治疗难、用药贵、无法融入社会等问题。

去年十二月，药渡聚焦这些特殊群体，发布了一篇针对罕见病患者药物开发的文章：《孤儿药开发：大庇天下罕见病患者》，在这篇文章下面，我们看到了许多关于横纹肌样瘤的留言：

因此，在这个特殊的节日里，药渡想带大家聚焦这一罕见病——

非典型畸胎样/横纹肌样瘤 (AT/RT) 是一种罕见的肿瘤，通常在儿童时期被诊断出来。虽然通常是脑肿瘤，但 AT/RT 可以发生在中枢神经系统 (CNS) 的任何部位，包括脊髓。大约 60% 将位于后颅窝（尤其是小脑）。在美国，每年每 一百万人儿童中就会有3 个儿童被诊断出AT/RT。AT/RT 约占中枢神经儿科癌症的 3%。AT/RT 仅在 1996 年被确认为一个实体，并于 2000 年被添加到世界卫生组织脑肿瘤分类中（IV 级）。相对较新的分类和罕见性，往往造成AT/RT最初的误诊和非最佳治疗。这导致了较差的预后推估。

总体来看，目前使用四种治疗AT/RT的方法：

•手术

手术在获得组织以做出准确诊断方面起着至关重要的作用。单纯的手术并不能治愈。儿童期非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤是通过活检诊断出来的，并且可以在同一次手术中切除肿瘤。如果医生认为可能有脑肿瘤，可能会进行活检以取出组织样本。对于脑肿瘤，活检可以通过去除部分颅骨或在颅骨上打一个小孔并使用针头或手术设备取出组织样本来完成。有时，当使用针头时，会在计算机的引导下取出组织样本。病理学家在显微镜下观察组织以寻找癌细胞。如果发现癌细胞，医生可能会在同一次手术中尽可能安全地切除肿瘤。病理学家检查癌细胞以找出脑肿瘤的类型。完全或几乎完全切除通常是不可能的。由于肿瘤在大脑中的位置，而且三分之一或更多的儿童在诊断时患有播散性疾病，因此通常很难完全切除 AT/RT。颅骨通常在手术后放回原位。

在医生切除手术时可以看到的所有癌症后，大多数患者将接受化学疗法和可能的放射疗法，以试图杀死任何残留的癌细胞。手术后给予的治疗，以降低癌症复发的风险，称为辅助治疗。

•化疗

化疗使用药物来阻止癌细胞的生长，方法是杀死细胞或阻止它们分裂。当化疗通过口服或注射到静脉或肌肉中时，药物会进入血液并到达全身的肿瘤细胞（全身化疗）。一些口服化疗药物可以穿过血脑屏障 (BBB) 到达脑部肿瘤。静脉注射高剂量的一些化疗药物也可以穿过血脑屏障到达脑部肿瘤。当化疗直接放入脑脊液时，称为鞘内化疗。联合化疗使用不止一种抗癌药物。儿童中枢神经系统非典型畸胎样横纹肌样瘤采用全身和鞘内化疗治疗。

大约 50% 的 AT/RT 会出现短暂反应，但化疗本身很少能治愈。尚无 AT/RT 的标准治疗方法。各种化疗药物已用于治疗 AT/RT，也用于治疗其他 CNS （中枢神经系统）肿瘤，包括顺铂（Cisplatinum或Cisplatin）、卡铂 (carboplatinum或carboplatin)、环磷酰胺 (cyclophosphamide)、长春新碱 (vincristine) 和依托泊苷 (etoposide)（图1）。

图1. AT/RT常见化疗药物及分子结构

脑和脊柱肿瘤的困难之一是需要穿过血脑屏障，以便药物可以到达肿瘤。为了克服这一障碍，研究人员发明了一种称为 Ommaya 储存器的装置（图2），以实现特殊输的药物递送途径。这是一种与分流器有一些共同特点的装置，在该分流器中，通过外科手术将管子放置在大脑周围的液体中，并将连接到管子上的球形储液器放置在头皮的皮肤下。当孩子要接受鞘内化疗时，药物会被注入这个球囊水库。在其他时候，鞘内化疗剂通过腰椎穿刺（脊髓穿刺）输送。目前的儿科脑肿瘤联盟协议使用鞘内注射 mafosfamide（图3），这是一种预活化的环磷酰胺衍生物 (前药)，以及其他试图影响这种肿瘤的方式。 

图2. Ommaya示意图（图片来源：Wikipedia）

图3. Mafosfamide前药化学结构。

•放射治疗

放射治疗是一种癌症治疗方法，它使用高能 X 射线或其他类型的辐射来杀死癌细胞或阻止它们生长。外部放射疗法使用体外的机器向患有癌症的身体区域发送放射线。可以对大脑和脊髓进行外部放射治疗。由于放射治疗会影响幼儿的生长和大脑发育，尤其是 3 岁或以下的儿童，因此放射治疗的剂量可能低于年龄较大的儿童。

•干细胞移植的大剂量化疗

给予高剂量化疗以杀死癌细胞，包括造血细胞在内的健康细胞也会一并被破坏。基于这种考虑，干细胞移植在治疗AT/RT过程中可以发挥积极作用。干细胞移植是一种替代造血细胞的治疗方法。干细胞（未成熟的血细胞）从患者的血液或骨髓中取出并冷冻保存。患者完成化疗后，将储存的干细胞解冻并通过输液回馈给患者。这些重新注入的干细胞在体内长成并恢复身体的血细胞。

靶向治疗

癌细胞生长、分裂和扩散受到某些特殊蛋白质的操纵，靶向治疗就是针对这些特殊的蛋白质，找到控制这些蛋白质靶标的癌症治疗方法。它是精准医学的基础。随着研究人员更多地了解导致癌症的 DNA 变化和蛋白质，他们能够更好地设计针对这些蛋白质的治疗方法。靶向治疗使用药物或其他物质来识别和攻击特定癌细胞。靶向治疗正在研究用于治疗复发性儿童中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤。

大多数靶向治疗是小分子药物或单克隆抗体。小分子药物足够小，很容易进入细胞，因此它们被用于细胞内的靶点。单克隆抗体可以有效结合在癌细胞上的特定受体。一些单克隆抗体标记癌细胞，以便免疫系统更好地识别和破坏它们。其他单克隆抗体则直接阻止癌细胞生长或导致它们自我毁灭。还有一些携带毒素到癌细胞以将它们杀死。总结来说，靶向治疗肿瘤的主要机理如下：

帮助免疫系统摧毁癌细胞：癌细胞滋长的原因之一是它们可以躲避人体的免疫系统。某些靶向疗法可以标记癌细胞，因此免疫系统更容易找到并摧毁它们。

阻断导致癌细胞无序生长和分裂的信号：身体中的健康细胞通常只有在接收到强烈信号时才会分裂生成新细胞。这些信号与细胞表面的蛋白质结合，告诉细胞分裂。此过程仅在身体需要时才帮助形成新细胞。但是，一些癌细胞表面的蛋白质发生了变化，无论是否存在信号，这些蛋白质告诉癌细胞进行分裂。一些靶向疗法会干扰这些蛋白质，这个过程有助于减缓癌症不受控制的生长。

血管生成抑制剂：为了长到一定大小，肿瘤需要在称为血管生成的过程中形成新的血管。肿瘤发出启动血管生成的信号。一些称为血管生成抑制剂（angiogenesis inhibitors）的靶向疗法会干扰这些信号以阻止血液供应的形成。如果没有血液供应，肿瘤就会很小。如果肿瘤已经有血液供应，这些治疗会导致血管死亡，从而导致肿瘤缩小。

递送细胞杀伤分子至癌细胞：一些单克隆抗体与毒素、化疗药物或放射性分子等细胞杀伤物质结合使用。一旦这些单克隆抗体附着在癌细胞表面的目标上，细胞就会吸收细胞杀伤物质，导致它们死亡。没有受体的正常细胞不会受到伤害。

癌细胞凋亡：当健康细胞受损或不再需要时，它们会有序地凋亡。但是，癌细胞却可以不遵循这种细胞凋亡过程。一些靶向治疗可以使癌细胞经历这个细胞凋亡过程。

AT/RT靶向治疗

SWI/SNF (Switch/sucrose‐non‐fermentable) 复合物介导的组蛋白修饰在 AT/RT 发病机制中至关重要。下游组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 控制。组蛋白乙酰化为 AT/RT 提供了有效的目标。研究人员报道了 HDAC 抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA ，或称伏立诺他vorinostat，图4）与芬维A胺fenretinide、他莫昔芬tamoxifen和多柔比星doxorubicin以协同方式发挥作用。这些作用在增殖测定、细胞凋亡检测测定、细胞周期分析和 RNA 表达分析中得到证实。使用 HDAC 抑制剂治疗难治性肿瘤患者的两项 I期试验已经完成。其他 HDAC 抑制剂，例如帕比司他panobinostat （治疗骨髓瘤的帕诺司他于2022年3月被从美国市场召回）和瑞司米司他resminostat也显示出良好的药代动力学和药效学特性，这可能适用于年幼儿童的治疗。,  Muscat 等人在低剂量帕比司他治疗期间观察到恶性 RT 细胞的终末分化和自我更新能力降低， 这一发现是目前正在招募恶性 RT 和 AT/RT 患者的 II 期试验的基础。

图4. 伏立诺他vorinostat，帕比司他panobinostat和瑞司米司他resminostat化学结构

另一项临床试验使用了组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶EZH2（zeste基因增强子同源物2，Enhancer of zeste homolog 2） 拮抗剂：3-deazaneplanocin A (DZNep，图5)，作用模式为DZNep单独使用；或与其他抗癌药物（例如多柔比星）联合使用；或与表观遗传活性化合物（如甲基化抑制剂 5-AZA-2'-脱氧胞苷，5-Aza- CdR） 联合使用；或与HDAC 抑制剂 SAHA联合使用。RT细胞系中的增殖试验表明 DZNep 在抗增殖功能方面与依托泊苷 (图1)、5-Aza-CdR（地西他滨，Decitabine，或称5-aza-2'-deoxycytidine，商品名达珂Dacogen，图6） 和 SAHA 具有协同作用。

图5. 3-deazaneplanocin A化学结构。

图6. 地西他滨（5-Aza-CdR，Decitabine）化学结构

在另一项临床试验中，研究者利用异种移植模型，使用 tazemetostat （他泽司他，商品名Tazverik®，图7）治疗 EZH2 突变异种移植物，会导致肿瘤生长的剂量依赖性抑制，包括完全和持续的肿瘤消退。  EZH2 抑制剂有利于治疗 RT 异种移植模型。这启发了使用 EZH2 抑制剂的临床实验：在一项涉及难治性非霍奇金淋巴瘤和晚期实体瘤患者的 I 期试验中，第一位接受放疗的患者获得了完全相应。   II期试验也在进行中。一项由Epizyme, Inc. 赞助的，针对 AT/RT 和其他 INI1 阴性肿瘤儿童的 tazemetostat 临床试验已经完成，但目前尚无结果公布（NCT02601937）。表1总结了目前正在进行中的AT/RT靶向治疗的临床试验情况。

图7. tazemetostat （他泽司他）分子结构。

表1. 部分进行中的AT/RT靶向治疗临床试验。

对于一些患者来说，参加临床试验可能是最好的治疗选择。临床试验是癌症研究过程的一部分。进行临床试验以确定新的癌症治疗是否安全有效或优于标准治疗。当今许多标准的癌症治疗方法都是基于早期的临床试验。参加临床试验的患者可能会接受标准治疗，也可能是第一批接受新治疗的患者。参加临床试验的患者也有助于改善未来治疗癌症的方式。即使临床试验不能产生有效的新疗法，它们也经常能够对一些重要的问题提供宝贵的答案。

总结

常人很难想象AT/RT患儿的家属受承受的痛苦与煎熬。科学的发展，总会滞后于问题的出现，但无论多么微小的进步，对于那些父母来说都可能是巨大的安慰与鼓舞。无论对于药物研发、提供赞助，CMC，还是监管部门或者政府机构，虽然不能完全做到与患者及其家属休戚与共，但却都应该忠于自己肩头负担的责任。愿更多的罕见病能够被看见。

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